A la mort de l’empereur Maximilien, François 1er et Charles d’Autriche se disputent la couronne impériale.
Charles d’Autriche, déjà maître de l’Espagne, des Pays-Bas, de Naples et de l’Autriche, sans compter l’Amérique, est élu empereur d’Allemagne et devient Charles-Quint (1519).
La France, entourée par cet empire formidable, va lutter pendant plus d’un siècle pour défendre son existence et pour abaisser la maison d’Autriche, c’est-à-dire l’Autriche et l’Espagne étroitement unies.
C’est la gloire de François 1er d’avoir commencé cette lutte à outrance (1521).
Dans la première guerre, François 1er, qui a contre lui non seulement Charles-Quint, mais encore le roi d’Angleterre Henri VIII et un grand seigneur français traître à son pays, le duc de Bourbon, a le dessous et ne peut conserver le Milanais; Bonnivet est battu à Biagrasso, Bayard est tué dans la retraite et la Provence est envahie (1524).